Déconfinement ou déconfiture?


Notre ami Marius s'est fait discret ces dernières semaines. Plus de graphiques quotidiens sur Twitter. Alors je vais faire mon Marius pour quelques minutes.
Voici les graphiques des nouveaux cas, des nouvelles hospitalisations et des décès quotidiens, du 1er mars au 21 avril, sur base des chiffres officiels publiés par Sciensano le 24 avril.


Mettons ça en équation et calculons la dérivée (l'axe horizontal est gradué en semaines, et ça aurait été mieux avec un S à "quotidiens").


Ca, ce sont les données brutes et indiscutables.

Maintenant, l'interprétation subjective d'un non-expert:
- Pour les trois mesures, nous sommes clairement de l'autre côté du pic.
- La dérivée est négative. C'est maintenant incontestable, le virus ralentit.
- C'est bien, le pire est derrière nous... pour l'instant en tout cas.
- Le ralentissement semble moins évident ces derniers jours et on se dirige peut-être vers un plateau. Mais on verra comment la courbe évolue la semaine prochaine.
- Vu ces tendances, il est raisonnable d'envisager le déconfinement. Mais si rapidement, ça me semble présomptueux.
- Souvenons-nous que c'est en nous transformant en trappeurs canadiens que nous avons fait plier le virus. Si nous retrouvons nos habitudes d'avant confinement, inévitablement, le virus va reprendre du poil de la bête.
- On a confiné à moins de 300 cas (5 morts) par jour, nous sommes maintenant à 1000 cas (200 morts) par jour. Si la dérivée repasse en positif, ça peut repartir à l'exponentielle très rapidement. Et une exponentielle qui part de 1000, c'est une situation hors contrôle en quelques jours. Ce n'est donc pas le moment de faire les fanfarons, la situation reste extrêmement dangereuse!
- Il a fallu trois bonnes semaines de confinement pour enfin faire ralentir le virus. Mais les étapes de déconfinement vont se succéder de semaine en semaine. On passera donc déjà à la phase 2 avant même de pouvoir mesurer l'impact des phases 1a et 1b. Ca semble terriblement imprudent! Inconscient, même. On ne me demande pas mon avis, mais je n'approuve pas la précipitation de nos Autorités.
- Les statistiques sont cyniques. Pour un épidémiologiste, redescendre à 200 morts par jour est une amélioration. Mais pour chaque individu, les statistiques ne comptent pas, il n'y a que deux possibilités: soit on est vivant, soit on est mort. Et quand on est mort, il n'y a plus d'amélioration possible.
- Pour rester vivant et ne pas devenir une statistique, on doit continuer à se comporter autant que possible comme des trappeurs canadiens.

Un peu d’optimisme







Marathons automnaux


Le marathon de Berlin (27 septembre) est annulé.

Le marathon de Chicago (11 octobre) offre la possibilité aux inscrits d'annuler leur participation et, pour ceux qui s'étaient qualifiés au temps, de reporter à 2021.

Avec les reports du printemps, 5 des 6 marathons majeurs (Boston, Londres, Berlin, Chicago et NewYork) devaient avoir lieu en automne. Ca en fait un (et demi?) de moins.

Pas très optimiste pour Amsterdam. De toute façon, 16000 participants entassés dans un sas de départ, puis qui se crachent dessus pendant 42 kilomètres, ce n'est pas la meilleure manière de faire diminuer le R de notre ami SARS-CoV2. Et surtout, un marathon ne vaut pas le risque d'une pneumonie.

On sera d'autant plus performants en 2021! (Ou 2022).

Postillons


Il n'y a plus aucun doute possible, le port du masque est absolument obligatoire:


Publié dans NEJM, la plus distinguée revue médicale au monde.

Chris Froome et le trappeur canadien


Pour les épidémiologistes confrontés à un virus émergeant, une seule statistique compte, c'est R0: le taux de reproduction de base du virus. R0 mesure la contagiosité du virus: c'est le nombre moyen de personnes qui sont contaminées par un porteur initial. Si R0 est égal à 1, le virus se transmet d'une personne à une personne et, au cours du temps, la prévalence du virus est stable. Si R0 est inférieur à 1, pas de soucis, le virus va lentement se diluer dans la population puis disparaître. Si par contre R0 est supérieur à 1,  même à seulement 1,1, le virus a toutes les chances de se propager: danger! Pour le coronavirus, R0 a été estimé dès janvier entre 2 et 3. Lorsqu'un virus aussi létal et contagieux a débarqué en Europe en février, l'alerte nucléaire aurait dû être instantanément déclenchée!


Maintenant, R0 est fonction du virus: la rougeole est plus contagieuse que la grippe... c'est biologique. Mais R0 est aussi déterminé par l'environnement. Si un virus émerge dans une population de trappeurs canadiens, même le plus contagieux des virus a peu de chances d'infecter grand monde et R0 sera faible. Par contre, si ce même virus émerge à Manhattan, R0 sera bien plus élevé, car chaque porteur pourra distribuer le virus dans le métro à des dizaines de personnes matin et soir.

On n'a pas d'antiviral pour interférer avec la biologie du virus. On n'a pas encore d'immunité pour barrer sa propagation. Alors notre seule manière de lutter, c'est de changer l'environnement dans lequel le virus évolue. Par exemple, transformer Manhattan et le reste du monde en un village de trappeurs canadiens: c'est le confinement! Du taux de base R0, on passe alors à un taux effectif Re. En Belgique, avec notre manière bien à nous de ne pas savoir ce qu'on compte, va savoir quelle est la réelle valeur de Re. Mais il semble que sous confinement, Re soit proche de 1 et désormais légèrement inférieur. C'est bien! Le nombre quotidien de nouveaux cas et de morts devrait progressivement diminuer.
D'autres pays font mieux:

Mais on ne peut pas vivre éternellement de la chasse au caribou. Bientôt, il va falloir déconfiner. Que va-t-il alors se passer? Inévitablement, si on change à nouveau l'environnement du virus, son Re va changer et repartir à la hausse.


Alors que fait-on? Quand retrouvons-nous notre vie comme avant?
Jamais!
On construit une nouvelle vie, dans laquelle Re aura une importance centrale. Une vie basée sur le principe des gains marginaux.
Les gains marginaux, c'est le principe sur base duquel Chris Froome et l'équipe Sky ont dominé le Tour de France depuis près de 10 ans. Une série de petites choses qui, additionnées, procurent un avantage significatif: un maillot un peu plus aérodynamique, une meilleure nutrition, une meilleure stratégie de course, etc...
Quels gains marginaux contre le coronavirus? Il va falloir être méthodiques et disciplinés. Et surtout suivre les données et les analyses des vrais biostatisticiens et épidémiologistes. Pas de place ici pour la pseudoscience ni les pseudo-experts qui se fendent de cartes blanches dans la presse!
Quelques exemples de gains marginaux:
- le port du masque pour tout le monde. Même si ce n'est pas parfait, éviter une contamination sur 100, c'est mieux que rien.
- se saluer par une tape du pied plutôt qu'une poignée de main.
- ne pas emprunter de bic. Utiliser un bic spécifique pour l'animalerie est la manière dont j'ai réussi à parfaitement contrôler mon allergie aux souris. Si les bics sont des vecteurs d'allergènes, ils sont aussi des vecteurs de virus.
- les méthodes de paiement sans contact
- la caisse du supermarché automatique, comme dans les supermarchés Amazon... pour éviter de passer chez les caissiers qui nous demandent "Et vous prenez les timbres coronavirus?" Non merci.
- Les réunions par Zoom même si on se trouve dans le bureau d'à côté
Il va falloir être créatifs!
Re < 0,99... c'est notre mission!

Et surtout, éviter toute perte, marginale ou non-marginale. Comme par exemple Roland Garros ou le Tour de France. Pour ça, il faudra attendre un vaccin.

La différence entre 0,99 et 1,01 est marginale, mais l'impact sera exponentiel.


Hexagone


Leur pinard et leur camembert
Roland-Garros et le Tour de France
C'est leur seule gloire à ces tarés.


S'il te plaît, dessine-moi un vaccin!


L'avenir de l'humanité est donc entre les mains des immunologistes. Sans immunologistes, pas de vaccin. Sans vaccin, pas de championnats de football, de marathons, de concerts, de restaurants, de barbecues... pas d'école, pas de travail, pas de voyages, pas de vacances. Quelle responsabilité! Comment vont-ils faire pour développer un vaccin?

Le système immunitaire est un véritable couteau suisse. Il peut nous défendre contre les virus, les bactéries, les parasites, les tumeurs. Ceux qui s'attaquent à nos poumons, notre foie, notre peau, nos méninges. Pour chaque situation, il y a une réponse immune adéquate. Et donc un vaccin aussi doit induire la bonne réponse. Pour cette raison, les meilleurs vaccins sont souvent des pathogènes atténués ou inactivés: le virus lui-même, ou une forme proche, qui peut induire la même réponse immunitaire mais sans induire de maladie.

Un vaccin vivant atténué, c'est par exemple la variole de la vache utilisé pour vacciner contre la variole humaine. Ou le vaccin Sabin contre la polio, une souche non virulente du même virus... isolée par un certain Sabin. Dans le cas de la grippe, on utilise le vrai virus et on l'inactive à la formaldéhyde.

Mais avant d'inactiver un virus, il faut le produire! Dans le cas de la grippe, le virus est produit dans des oeufs de poule. Vous imaginez la logistique, l'omelette géante, pour préparer des palettes entières de vaccin chaque année! Mais ça, c'est la vieille école.

L'autre approche, c'est le vaccin recombinant... ou pour utiliser un autre mot qui fait bien, produit par génie génétique. On produit artificiellement une des protéine du virus, ou un morceau d'ADN ou d'ARN, on mélange à une poudre et perlimpimpin et boum, ça marche! Depuis une vingtaine d'années, il y a de la science derrière ce perlimpimpin, et c'est en grande partie grâce à notre ami Ruslan. Mais la vaccinologie reste une science largement empirique: il faut tester, par essai et erreur, pour voir quel outil du couteau suisse immunitaire est le plus approprié.

Ce qui est absolument remarquable en 2020, c'est qu'il n'a fallu que quelques semaines pour identifier et décoder le genome du coronavirus. Et trois mois plus tard plus de soixante candidats vaccins recombinants ont été produits et sont en test clinique. Malheureusement, le coronavirus n'est pas la grippe. Si une nouvelle souche de grippe émerge, on sait comment produire un vaccin (dans des oeufs!). Pour un coronavirus, on n'a aucune idée, donc il faut tester.

Mais il n'y a pas de soucis, ça va fonctionner, n'est-ce pas?
Probablement. Comme pour la polio, la variole, la rougeole, la rage, la grippe, l'hépatite B, le papillome et bien d'autres virus.
Mais les immunologistes ne sont pas infaillibles: par exemple, on attend toujours désespérément un vaccin contre HIV.

Ce nouveau coronavirus défie toutes les prédictions... espérons donc que développer un vaccin ne posera pas de problème. On peut être raisonnablement optimistes. Mais pas absolument certains.

Et le vaccin, c'est pour quand?


Un vaccin est probablement la seule manière de nous sortir pour de bon de ce merdier. Alors, comment on fait pour développer un vaccin? Il va nous falloir 2 posts.

Le vaccin exploite le principe de la mémoire immunitaire. Notre système immunitaire peut reconnaître et éliminer à peu près n'importe quel pathogène. Mais ça lui prend un peu de temps, une semaine environ. Ensuite, si ce même pathogène se représente plus tard, le système immunitaire le reconnaît et est cette fois prêt à répondre à pleine force en un instant... le pathogène n'a aucune chance. C'est pour ça qu'on a la varicelle une fois dans notre vie, pas deux. Le vaccin consiste à induire la mémoire immunitaire mais sans la première maladie. C'est ce que nous avons appris à l'école primaire.

Comment teste-t-on un vaccin dans une souris? C'est facile. On prend 12 souris: 6 d'entre elles reçoivent le candidat vaccin, 6 autres sont gardées comme "contrôle négatif". On attend un mois au moins, puis on infecte toutes nos souris avec le pathogène. On utilise une dose qui rend les souris contrôle malades ou les tue ("pattes en l'air"). Si le vaccin fonctionne, les souris vaccinées ne présenteront aucun signe de maladie ("pattes en bas").

Et chez les humains? Il fût un temps où on faisait la même chose. Au début du 20ème siècle, Edward Jenner a développé le premier vaccin, contre la variole, en traitant un jeune garçon avec son candidat vaccin. Il a utilisé le virus de la variole de la vache. Puis il a infecté le garçon avec le virus de la variole humaine... c'était la première démonstration de l'efficacité d'un vaccin. Jenner, ce génie, ce héros de la science, était tellement sûr de lui qu'il a osé mettre en danger la vie d'un enfant. Mais l'histoire n'a pas retenu toutes les autres tentatives, ni ce qu'il est arrivé à ces "humains de laboratoire". Ethiquement, disons que c'était une autre époque. Si des chercheurs utilisaient la même méthode au 21ème siècle, ils iraient tout droit en prison.

Aujourd'hui, un vaccin est testé dans un test clinique, en 3 phases, pour s'assurer que le vaccin sera à la fois sûr et efficace. Et ça prend du temps!
- Phase 1: quelques (dizaines de) volontaires reçoivent une dose minime. Puis cette dose est progressivement augmentée. On arrête dès qu'apparaît le premier effet secondaire. Le seul but de cette phase est de s'assurer que le vaccin ne sera pas dangereux.
- Phase 2: on augmente la taille de l'échantillon à quelques centaines de personnes, à nouveau pour s'assurer de la sécurité du vaccin et, peut-être, commencer à voir un effet du vaccin sur le taux d'infection par rapport au reste de la population.
- Phase 3: c'est là que les choses deviennent vraiment intéressantes. Des milliers de personnes, représentatives de toute la population, réparties en deux groupes. Pas question d'avoir plus de jeunes, de vieux, d'hommes, de femmes, d'Africains, d'Asiatiques, d'Européens, de chauffeurs de bus, de banquiers, de diabétiques, de fumeurs, ... dans un groupe que dans l'autre. Les deux groupes doivent être aussi identiques que possible. Et personne ne sait qui fait partie de quel groupe, tout se fait en "double aveugle". Un groupe reçoit le vaccin, l'autre groupe reçoit un placebo. Puis on les laisse aller vivre leur vie pendant plusieurs mois, période pendant laquelle tout le monde aura le même risque d'être exposé au virus. Un protocole de suivi très strict est mis en place, afin de déterminer de manière parfaitement objective qui est infecté et qui ne l'est pas. Et au bout de la phase 3, les biostatisticiens font leur taf. Ils décodent les groupes, et déterminent si le groupe qui a reçu le vaccin a été protégé par rapport au groupe placebo.
Alors, seulement, un vaccin peut postuler pour être approuvé par les autorités en charge, puis la production et la campagne de vaccination pourront être lancées. Si tout ça se fait en 12 à 18 mois, ce sera certainement un temps record!

Mais nous sommes en période de crise, peut-on accélérer les choses? Prendre quelque raccourci?
Non!
Car les tests peuvent révéler qu'un candidat vaccin est toxique. Ou qu'il n'est pas efficace. Ou, pire, qu'il augmente le risque d'infection ou la sévérité de la maladie. Tout ça s'est déjà produit! On ne peut pas prendre ce genre de risque... surtout pas à l'échelle de la population mondiale.
La seule chose qu'on peut faire pour gagner du temps, c'est produire massivement chaque candidat vaccin pendant que la phase 3 est en cours. Comme ça si le vaccin fonctionne, on est prêt. Mais le coût est énorme.

Ca paraît simple comme ça, mais il y a beaucoup de subtilités. Un principe fondamental, c'est qu'il ne faut jamais faire pire que mieux.
Dans le cas d'un traitement contre le cancer, il faut d'abord épuiser tous les traitements qui ont une chance démontrée d'être bénéfique pour le patient. Donc ce qu'on demande au test clinique à ce moment-là, c'est pratiquement un miracle puisque le patient est souvent à l'article de la mort. Il est probable que beaucoup de tests fonctionneraient mieux sur des patients moins avancés. Mais éthiquement, c'est difficile à tester.

Pour un vaccin, c'est l'inverse. On traite une personne qui est en parfaite santé, et aucun effet secondaire n'est donc toléré. Même si un peu d'audace pourrait accélérer la manoeuvre, on ne joue pas au cow boy avec des gens en pleine santé.

Et peut-on réutiliser la même recette que pour le vaccin contre le premier SARS? Non, car on n'a pas de vaccin contre le premier SARS. Pourquoi? Parce que le virus a disparu donc on n'a jamais eu l'occasion de tester un vaccin dans la vrai vie.

Et puis avant de tester un candidat vaccin, il faut l'avoir développé. Simple en principe, plus compliqué en pratique. On en parle demain.

L'art du logarithme


Allez, encore un petit effort, on tient le bon bout. Depuis quelques jours, certains signes sont encourageants. On nous a parlé de ralentissement, d'aplatissement de la courbe. Maintenant, il y a même un comité d'experts en déconfinement. Ca veut dire que notre confinement fonctionne, on va bientôt pouvoir ressortir les barbecues.

Vraiment?

Voyons les chiffres. Commençons par le rapport quotidien de notre ami Marius, version du 6 avril.
En effet, de toute évidence, ça s'aplatit.
Et ce qui est bien avec les chiffres, c'est qu'ils ne mentent jamais. Si quelque sceptique a le moindre doute, il peut télécharger les données officielles sur Sciensano (mis à jour dans un délai de 48 heures, donc disponibles aujourd'hui jusqu'au 6 avril) et refaire les graphiques.
Yep... c'est la même chose.
Mais il y a une astuce: l'échelle verticale est logarithmique. Ca veut dire que chaque graduation est une multiplication par 10 (1, 10, 100, 1000, ...) plutôt qu'une addition de 1 (1, 2, 3, 4, ...). Voyons ce que ça donne sur une plus conventionnelle échelle linéaire.
Mmmh. Le seul aplatissement que je vois, ce sont les flèches rouges, chaque samedi et dimanche, jours de repos bien mérités pour les testeurs. Quant aux décès... ouille!
Il doit y avoir une erreur quelque part, n'est-ce pas? Et bien non. Les chiffres sont parfaitement identiques et les deux présentations sont absolument correctes.
Comment dès lors peut-on avoir deux images si différentes? Subtilité mathématique.

Prenons un autre exemple: la pente du Mont Ventoux.
En échelle linéaire ou logarithmique, ça demande les mêmes mollets. Et ce serait une erreur de partir à fond en pensant que ça va s'aplatir sur le sommet!
Prudence! Prudence! Prudence!
S'il le faut, les barbecues attendront jusqu'à l'été 2021. Car chaque mort est tragique, aucune ne peut être dissimulée derrière l'aplatissement de l'échelle logarithmique.

Demain, on parle de tests cliniques.

Bon sang!


Un effet indirect de la crise du coronavirus.
Les stocks de sang sont au plus bas. Alors la FDA a décidé de changer certaines règles, de lever certaines restrictions. Bientôt, les gens qui ont été exposés à la vache folle en Europe dans les années 90s ne seront plus considérés à risque et pourront donner du sang.
Une occasion, enfin!, de rembourser une dette familiale!